O que vem a seguir para a edição de genes humanos

O escândalo do bebê CRISPR - Como as preocupações surgem depois de uma revelação bombástica, aqui estão quatro perguntas sobre esse campo em rápido movimento.

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Publicada em 2019-03-03
Moficada em 2019-03-03

História da Ciência

Nos três meses desde que He Jiankui anunciou o nascimento de meninas gêmeas com genomas editados, as questões enfrentadas pela comunidade científica tornaram-se mais confusas.

Ao manipular mutações em embriões humanos, que eram então usados para produzir bebês, ele saltou caprichosamente para uma era em que a ciência poderia reescrever o conjunto de genes das gerações futuras, alterando a linha germinal humana. Ele também desrespeitou as normas estabelecidas para segurança e proteção humana ao longo do caminho.

Ainda não há evidências definitivas de que o biofísico realmente tenha conseguido modificar os genes das meninas - ou de um terceiro filho que deve nascer ainda este ano. Mas os experimentos atraíram tanta atenção que o incidente pode alterar a pesquisa nos próximos anos.

Ele afirma ter desativado um gene chamado CCR5 , que codifica uma proteína que permite que o HIV entre nas células. Ele estava com o objetivo de imitar uma mutação que existe em cerca de 10% dos europeus e ajuda a protegê-los da infecção pelo HIV. Mas ele pode ter causado, inadvertidamente, mutações em outras partes do genoma, o que poderia ter conseqüências imprevisíveis para a saúde. (Ele alega não ter encontrado tais mutações.) Além disso, acredita-se que o CCR5 ajuda as pessoas a combater os efeitos de várias outras infecções, como o vírus do Nilo Ocidental. Se o gene for desativado, as meninas podem ficar vulneráveis. Se eles sofrerem de alguma forma ligada ao procedimento de He, e se descobrir que ele praticava medicina ilegalmente, ele poderia ser condenado a entre três e dez anos de prisão, diz Zhang Peng, um especialista em direito penal em Beijing Wuzi. Universidade. Mas identificar esses efeitos na saúde pode levar anos.

Ele prometeu acompanhar as meninas até os 18 anos, mas é improvável que o Ministério da Saúde, que ordenou que Ele pare de fazer ciência, permita que ele se envolva nas avaliações. Não se sabe o que, se houver, medidas especiais estão sendo tomadas para cuidar da saúde das meninas ou para rastrear a outra gravidez.

E os outros cientistas envolvidos?

Logo depois que ele revelou sua experiência, ficou claro que ele não agiu sozinho ou em sigilo. A responsabilidade de outros pesquisadores que estavam no conhecimento se tornou muito debatida.O pesquisador sênior com o conhecimento mais íntimo do trabalho parece ser Michael Deem, um biofísico da Rice University em Houston, Texas. Deem foi uma vez Ele é conselheiro, e é membro do conselho consultivo científico de uma empresa de sequenciamento de genoma baseada em Shenzhen que Ele fundou. Deem foi alegadamentetambém um autor sênior em um artigo - que permanece inédito - descrevendo as experiências de He, e diz-se que esteve presente durante o recrutamento de participantes. Que papel ele teve não está claro. Os advogados de Deem reconhecem que Deem às vezes comenta os papéis de He. Mas eles insistem que Deem não faz pesquisa humana, e não o fez para este projeto. Eles dizem que ele não compareceu a reuniões de recrutamento ou consentimento informado, e tampouco autorizou o uso de seu nome como autor em nenhum artigo de edição de genes humanos. Rice University está investigando o envolvimento de Deem.

Outros cientistas foram castigados por não fazer nada para alertar sobre o trabalho. Ele Jiankui disse a muitos acadêmicos americanos sobre o que ele estava fazendo, incluindo três na Stanford University na Califórnia, e Craig Mello, um biólogo molecular Nobel da Universidade de Massachusetts Medical School em Worcester, que era consultor de uma empresa fundada. por ele. A maioria deles diz que eles o aconselharam a não prosseguir.

Mello diz que Ele o emboscou durante um intervalo em uma reunião do conselho consultivo para informá-lo de seus planos e, em seguida, notificou-o sobre as gravidezes por e-mail. "Eu imediatamente expressei minha preocupação e condenação", diz Mello.

Mas Natalie Kofler, bióloga molecular da Universidade de Yale, em New Haven, Connecticut, argumenta que os pesquisadores que sabiam disso deveriam ter feito mais. Todo o episódio, diz ela, é evidência de uma crescente divisão entre os valores que os cientistas proclamam e aqueles que eles realmente defendem . Kimmelman compartilha essas preocupações e diz que, permanecendo em silêncio, os cientistas correm o risco de criar um "período de latência" no qual práticas perigosas podem emergir e evoluir no vácuo. "Muitas vezes é preciso um desastre para as pessoas perceberem que o silêncio pode ser uma forma de cumplicidade", diz ele.

O biólogo de células-tronco de Stanford, Matthew Porteus, diz que não falou por três motivos: ele achava que dissuadira Ele, queria respeitar o pedido de confidencialidade e não sabia onde nem como relatar o que ouvira. Outros citam razões semelhantes.

Alta Charo, que é especialista em direito e bioética na Universidade de Wisconsin-Madison, concorda que não está claro como qualquer um desses indivíduos poderia ter efetivamente apitado. Se a pesquisa tivesse sido conduzida nos Estados Unidos, um cientista poderia ter contatado o Office for Human Research Protections ou o Office of Research Integrity. Mas a China tem valores diferentes e regulamentos opacos. "Se isso está acontecendo em outro lugar, um cientista pode não estar totalmente familiarizado com as normas e leis daquele país estrangeiro", diz Charo.

Ela diz que isso pode mudar se a comunidade científica seguir os planos traçados em uma cúpula de edição genética realizada em novembro em Hong Kong - o único fórum científico no qual ele apresentou seu trabalho . Os planos propõem algum tipo de órgão consultivo transnacional e registro para identificar normas comuns e diferenças de opiniões entre os países. Outras organizações também estão considerando medidas. No início deste mês, por exemplo, a Organização Mundial da Saúde anunciou a criação de um comitê internacional para elaborar diretrizes para a edição de genes humanos. Ele se reunirá pela primeira vez em março (veja 'Human gene editing').

EDIÇÃO GENÉTICA HUMANA

Março de 2015: pesquisadores chineses se tornam os primeiros a editar genes em um embrião humano.

Junho de 2016: He Jiankui lança um projeto para editar genes em embriões humanos, com o objetivo de um nascimento vivo.

Março de 2017: Ele começa a recrutar casais (cada um com um pai soropositivo) para os experimentos.

Início de novembro de 2018: Gêmeos gêmeos são supostamente nascidos e uma segunda gravidez com um terceiro embrião editado por um gene é estabelecida.

25 a 26 de novembro de 2018: A Revisão da Tecnologia do MIT revela a existência do programa de pesquisa; a Associated Press rapidamente se torna pública com a história do nascimento das meninas.

28 de novembro de 2018: Ele oferece detalhes sobre seu trabalho em uma cúpula de edição de genes em Hong Kong e é bastante criticado.

Novembro a dezembro de 2018: a Comissão Nacional de Saúde da China ordena uma investigação sobre o trabalho dele.

Janeiro de 2019: Ele é censurado pelo Ministério da Saúde de Guangdong e demitido de sua universidade.

18 de março de 2019: Um comitê da Organização Mundial de Saúde se reunirá para definir diretrizes para a edição de genes humanos.

Agosto de 2019: Espera-se o terceiro bebê editado por gene.

Como as ações do Ele podem afetar outras pesquisas?

Quatro anos atrás, uma equipe de cientistas de Guangzhou publicou um artigo 1 descrevendo o uso de técnicas de edição de gene em um embrião humano . Os pesquisadores usaram embriões com uma mutação que os impediria de crescer em fetos. Foi, no entanto, um estudo de earthshaking, e desencadeou questões imediatas sobre a edição germinal.

Ao longo dos próximos dois anos, vários grupos - da China, Estados Unidos e Reino Unido - publicou resultados 2 - 4 de experimentos semelhantes. Os estudos passaram de usar embriões não viáveis ​​para usar aqueles que poderiam ser implantados . Alguns testaram novas técnicas de edição genética ou combinaram a edição genética com a clonagem. Outros verificaram a capacidade de editar genes para corrigir mutações associadas a doenças genéticas e analisaram genes importantes no desenvolvimento inicial do embrião , incluindo alguns implicados no fracasso de algumas gravidezes.

Os experimentos provocaram avisos. Embora os cientistas envolvidos tenham divulgado seu trabalho como pesquisa básica cuidadosa, muitos especialistas em ética viram apenas um resultado possível: uma aplicação clínica não muito diferente do que ele afirmou ter feito. Após o fiasco com He, aqueles que estão conduzindo experimentos com embriões enfrentam uma reação adversa?

Alguns pensam que a indignação sobre os atos de Deus passará antes que isso aconteça. "Os ciclos de notícias são tão curtos hoje em dia", diz Kimmelman. "Eu ficaria surpreso se houver grandes interrupções na pesquisa como resultado disso."

Mas Shoukhrat Mitalipov, biólogo reprodutivo da Oregon Health - Science University, em Portland, teme que a controvérsia possa afetar fatores como financiamento e aprovações regulatórias. Mitalipov está trabalhando em maneiras de reparar genes mutados em embriões humanos, e espera que a abordagem possa um dia ser usada para eliminar doenças hereditárias. O governo dos EUA proíbe o financiamento federal para tais experimentos, mas Mitalipov e um punhado de outros pesquisadores americanos conseguiram encontrar outras verbas para o trabalho. Neste momento, Mitalipov é cauteloso. "Pode ser um pouco cedo para avaliar uma reação", diz ele. “Com certeza, esse caso não ajudou.”

Alguns cientistas pediram uma moratória global em todas as pesquisas que mexam com os genes dos embriões humanos, sejam os embriões implantados ou não. A preocupação é que qualquer pesquisa desse tipo poderia levar a outras tentativas prematuras. "Como aprendemos claramente com a China, nada impede que alguém seja desonesto", diz Fyodor Urnov, pesquisador do Instituto de Genômica Inovadora da Universidade da Califórnia, em Berkeley. Ele argumenta que tais tentativas poderiam manchar outros usos seguros e éticos da edição de genes, como seus esforços para corrigir mutações em células adultas, o que não alteraria a linhagem germinativa. "Eu sou fortemente para uma moratória completa em toda a edição de embriões", diz ele.

O ímpeto cresceu por algum tipo de moratória internacional, e figuras poderosas como Francis Collins, diretor dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, manifestaram apoio a uma delas. Alguns países, incluindo o Canadá, já têm políticas que proíbem o uso de edição genética de embriões humanos, mesmo que não haja intenção de implantar o embrião (ver “O panorama legal”).

As autoridades chinesas ainda estão investigando He e as universidades americanas estão fazendo perguntas a alguns dos cientistas que ele consultou. Enquanto isso, apelos por uma moratória internacional em experimentos relacionados, que poderiam afetar a pesquisa básica, motivaram alguns cientistas a reforçar argumentos a favor da edição do genoma.

Alguns estão preocupados sobre como o escrutínio público afetará o futuro do campo, se os pesquisadores pretendem ou não alterar a linhagem germinativa. "O foco negativo, claro, não é bom", diz Fredrik Lanner, cientista de células-tronco do Hospital Universitário Karolinska, em Estocolmo, que tem editado genes em embriões humanos para estudar como as células se auto-regulam.

Mas outros prevêem que o caso He pode impulsionar a edição de genes humanos. Jonathan Kimmelman, bioeticista especializado em testes em humanos de terapias gênicas na Universidade McGill, em Montreal, no Canadá, argumenta que a ação definitiva na esteira do escândalo poderia acelerar a cooperação global sobre a ciência e sua supervisão. "Isso estimularia, e não impediria, um avanço significativo nessa área", diz ele.

Aqui, a Nature explora quatro questões ainda remanescentes em torno dos nascimentos.

O que acontecerá com Ele - e os filhos?

Ele tem sido criticado, mas não apenas porque buscou a edição germinal. Ele também negligenciou a realização de testes de segurança adequados e não seguiu os procedimentos padrão para a aquisição de participantes. Ele foi posteriormente censurado pelo Ministério da Saúde em Guangdong, onde trabalhou e demitido de sua universidade . Ele não respondeu às múltiplas tentativas da Nature em contatá-lo.

Neste ponto, outras penalidades parecem estar nas mãos da polícia. Há uma série de acusações criminais que Ele poderia enfrentar. Ao recrutar participantes, ele e sua equipe concordaram em cobrir os custos do tratamento de fertilidade e despesas relacionadas, até 280.000 yuans (US $ 42.000). Ele também estipulou que os participantes teriam que pagar os custos se desistissem. Liu Ye, advogada da firma de advocacia Shanghai Haishang, diz que, se esses pagamentos são considerados medidas coercitivas, podem constituir crime. A província de Guangdong também descobriu que Ele usou documentos forjados de revisão ética durante o recrutamento de participantes e trocou amostras de sangue para contornar as leis contra permitir que pessoas com HIV usassem tecnologias de reprodução assistida.

O futuro da edição de embriões, especialmente com a intenção de produzir bebês, pode depender do debate sobre a necessidade disso. Muitos céticos apontam que, embora a edição genética possa ajudar a evitar a transmissão de alguns distúrbios, muitas dessas condições já podem ser evitadas usando uma técnica conhecida como diagnóstico genético pré-implantacional (PGD) na qual embriões criados por fertilização in vitro são selecionados para mutações específicas. .

Mas, na esteira do escândalo He, alguns cientistas proeminentes e bioeticistas passaram a criticar a edição genética. Em três artigos 5 - 7 publicados no início deste ano, George Daley, Robin Lovell-Badge, Julie Steffann e Charo expressaram o seu apoio como uma alternativa necessária ao PGD quando há muito poucos embriões para encontrar um adequado para implantação, e em raras casos em que ambos os pais têm duas cópias de uma mutação da doença. Em alguns casos, a edição de genes pode ser a única maneira de garantir que os tratamentos de fertilidade sejam bem-sucedidos, diz o bioeticista Tetsuya Ishii, da Universidade de Hokkaido, em Sapporo, no Japão.

Onde nascerão os próximos bebês CRISPR?

Embora ele esteja planejando ganhar apoio para seu projeto, não há dúvidas de que haverá mais dissidentes como ele. A técnica é fácil; algumas de suas aplicações são atraentes; e a publicidade pode ser enorme. Mas onde e sob quais circunstâncias outro bebê editado por um gene poderia ser concebido, ninguém sabe.

A China seria uma escolha óbvia, tendo produzido a maioria dos embriões humanos editados por genes para pesquisa. O país também tem uma postura ambígua em relação à edição de genes.

Mas suas ações parecem ter envergonhado a China, a julgar pela remoção de referências a ele de sites governamentais e censura em plataformas de mídia social como o WeChat. (Ele foi um dos dez principais tópicos censurados de 2018.) Suas ações podem levar a China a desenvolver novos regulamentos e melhor supervisão institucional, diz Leigh Turner, bioeticista da Universidade de Minnesota, em Minneapolis. Em dezembro, o ministério da educação pediu que as universidades investigassem se algum de seus pesquisadores estava envolvido em atividades controversas de edição de genes. E as reuniões legislativas anuais da China começam em 3 de março, portanto leis mais rigorosas podem estar chegando.

Mas há muitos lugares com políticas negligentes que governam novas tecnologias biomédicas. Ishii pesquisou países com clínicas que oferecem terapia de reposição mitocondrial (MRT), um procedimento controverso que tem sido usado para corrigir defeitos genéticos e aumentar o sucesso em gravidezes. A MRT é proibida em muitos países por causa de incertezas sobre sua segurança, mas Ishii identificou clínicas que oferecem o procedimento na Rússia, Ucrânia, Espanha, Albânia e Israel. A maioria deles também tem regulamentos frágeis sobre a edição de genes, de modo que as clínicas poderiam começar a oferecer serviços não testados a pais curiosos a qualquer momento. "Há tantos candidatos", diz ele.

Kimmelman suspeita que o próximo maverick emergirá de um país grande: quanto mais cientistas houver, maiores são as chances de um comportamento "anômalo". Provavelmente seria uma nação que não está bem estabelecida cientificamente, diz ele. "Incentivos para uma façanha como [Ele] são provavelmente diminuídos em um país onde há caminhos mais claros e fáceis para o status científico".

Ou talvez um pesquisador ou médico de um país mais desenvolvido e rigorosamente regulamentado vá viajar para algum lugar para produzir um bebê editado por genes. Isso aconteceu com a MRT, quando um médico de Nova York viajou ao México para ajudar um casal interessado em usar a tecnologia.

As investigações sobre He e outros - e quaisquer punições que possam enfrentar - podem influenciar onde os pesquisadores escolhem suas próximas tentativas, diz Turner. Se os colaboradores de He fora da China estiverem sujeitos a sanções, isso poderá ajudar a limitar os pesquisadores com base em países com leis rígidas de trabalhar fora dessas jurisdições. "O que acontece com Michael Deem - se de fato ele foi um participante significativo no estudo de edição de genes germinativos - também enviará uma mensagem", diz Turner.

Mas a ampla gama de leis deixa a porta aberta para novas tentativas. “Se diferentes jurisdições adotam modelos de governança amplamente variados para a edição de genes germinativos”, diz Turner, “parece plausível que pelo menos alguns cientistas busquem oportunidades de conduzir pesquisas clínicas”.

FONTE:What’s next for human gene-editing